来源：生物世界2022-09-23 09336047

研究团队通过高通量筛选和合成优化，获得了具有新骨架的ClpP激动剂——ZG111，激活了不同KRAS基因型胰腺癌细胞中ClpP蛋白水解酶的功能，干预了线粒体呼吸链复合体的稳态。

线粒体是细胞的能量工厂，含有一组独立于细胞核的遗传物质线粒体DNA(mtDNA)。由于线粒体在能量稳态中的重要作用，线粒体衰竭将导致许多疾病，包括发育障碍、神经肌肉疾病、代谢性疾病、癌症进展等。

近日，中国科学院上海药物研究所、中国科学院杭州高等研究院化学生物学研究中心杨团队发表了一篇题为《细胞化学生物学中异常的人CLP激活扰乱线粒体蛋白质组稳态抑制胰腺癌》的研究论文。

本研究报道了一种新型ClpP小分子激动剂，从概念上验证了ClpP的异常激活扰乱线粒体蛋白组的稳态是一种值得尝试的治疗策略。

线粒体作为细胞的能量工厂，是氧化磷酸化(OXPHOS)和三羧酸循环等许多生化反应的重要场所。目前，抑制呼吸链复合体干扰OXPHOS功能是一种新的肿瘤治疗策略。

ClpP是一种高度保守的丝氨酸蛋白酶，广泛存在于原核生物和真核生物中。人丝氨酸水解酶ClpP严格定位于线粒体基质中，能及时清除线粒体中因应激和应激产生的错误或异常蛋白质，对维持线粒体蛋白质稳态具有重要作用。ClpP的功能障碍可引起呼吸链复合体的稳态，抑制OXPHOS功能，引起蛋白毒性应激和细胞死亡。

ClpP的靶向干预是抗肿瘤研究的一个潜在新方向，但ClpP的小分子激动剂能否抗胰腺癌尚不清楚。新型ClpP激动剂的开发以及肿瘤生物学和化学生物学的研究，对于了解线粒体蛋白稳态和促进候选新药的发现具有重要意义。

胰腺癌是一种程度高、治疗困难的恶性肿瘤，其中胰腺导管腺癌(PDAC)占全部胰腺癌的95%以上。

近年来，胰腺癌的发病率和死亡率显著增加。胰腺癌早期诊断率不高，发现时往往已经是晚期。此时癌细胞已经扩散。有些化疗药物虽然有效，但通常会产生耐药性，癌症治疗很难发挥作用。胰腺癌的5年生存率不到7%，是预后最差的恶性肿瘤，因此也被称为癌中之王。

根据世界卫生组织(世卫组织)的数据，胰腺癌是2020年中国第7大癌症，也是第6大死亡癌症。

基于数据分析，研究团队发现ClpP基因的高表达与胰腺癌患者的预后呈正相关，胰腺癌组织中CLPP的蛋白明显高于正常组织。

基于基因操作的细胞水平和动物模型研究均表明，ClpP水解活性的增强显著抑制了胰腺癌细胞的增殖和致瘤性，这表明了ClpP活化抗胰腺癌的可行性。

小分子兴奋ClpP，扰乱线粒体功能，抗胰腺癌。

研究团队通过高通量筛选和合成优化，获得了一个新的骨架ClpP激动剂ZG111。它激活不同KRAS基因型胰腺癌细胞中ClpP蛋白水解酶的功能，干预线粒体呼吸链复合体的稳态，间接抑制OXPHOS的功能，从而抑制胰腺癌细胞的增殖。ZG111对不同KRAS遗传背景的异种移植性胰腺癌模型具有良好的抗肿瘤作用，这表明ClpP的功能障碍激活可能是胰腺癌潜在的治疗策略。

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