来源：100医疗网原创2022-10-18 1:45

随着蛋白质水解靶向编码器(PROTACS)的成功发明，靶向癌症治疗进入了一个新的阶段。

随着蛋白质水解靶向编码器(PROTACS)的成功发明，靶向癌症治疗进入了一个新的阶段。与小分子化疗药物、单克隆抗体和siRNA相比，PRO- TACs在一定程度上解决了肿瘤治疗中的耐药问题，同时具有小分子良好的组织和细胞内通透性。

肽蛋白水解靶向嵌合体(p-PROTAC)因其高特异性和低毒性而成为一种强有力的生物医学靶向蛋白降解技术。FOXM1是一种与增殖相关的转录因子，在许多人类肿瘤中过度表达。它是肿瘤发生和发展的关键驱动因素，并且是抗癌治疗的潜在靶点。然而，FOXM1靶向的p-PROTAC还没有被研究。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-022-02483-2

最近，来自深圳市健康科技国家重点实验室的研究人员发表了题为“基于肽的foxm1蛋白降解抑制肿瘤和降解glut1和PD-L1在J Exp Clin Cancer Res中的表达”的研究结果。这项研究表明，FOXM1的生物靶向降解是一种有吸引力的治疗策略，含有FOXM1拮抗肽的FOXM1-protacs作为FOXM1的降解剂和抑制剂，有望成为治疗FOXM1过表达肿瘤的安全和有前途的药物。

在这项研究中，研究人员首先通过数据库和患者的临床样本分析了FOXM1、GLUT1和PD-L1在肝细胞癌中的表达。通过噬菌体展示文库的筛选，筛选出FOXM1靶向多肽，并通过免疫荧光和CCK-8实验验证其靶向性。通过将FOXM1结合的拮抗肽与E3泛素连接酶的募集配体pomadoamine和细胞膜穿透肽TAT连接，化学合成了FOXM1的新型p-PROTAC降解剂，命名为FOXM1-PROTAC。

本研究采用Western blotting和qPCR检测FOXM1的降解，采用流式细胞仪、划痕试验和Transwell体外实验验证其对癌细胞行为的影响。此外，裸鼠移植瘤模型用于体内评价FOXM1-PROTAC的治疗效果。最后，用免疫印迹和双重免疫荧光检测FOXM1被FOXM1-PROTAC降解后GLUT1和PD-L1的表达。

研究人员发现，新的FOXM1-PROTAC有效进入细胞并诱导FOXM1蛋白的降解，强烈抑制多种肿瘤细胞系的活力、迁移和侵袭，抑制HepG2和MDA-MB-231异种移植瘤小鼠模型的肿瘤生长。正常组织中未检测到毒性。

同时，FOXM1-PROTAC通过下调葡萄糖转运蛋白GLUT1和免疫检查点PD-L1的蛋白表达水平来降低癌细胞的葡萄糖代谢，提示FOXM1参与了癌细胞的代谢和免疫调节。

FOXM1-PROTAC抑制体内肿瘤生长

图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-022-02483-2

综上所述，本研究设计合成了靶向FOXM1的PROTAC，从细胞增殖的角度研究了FOXM1与代谢和免疫抑制的关系，充分发挥了小分子拮抗肽能准确结合靶蛋白和蛋白水解靶向嵌合体能有效降解蛋白的优势。

随着生物医学领域的进步，将会发现更多的治疗靶点，创造新的治疗方法，特别是利用蛋白质降解靶向嵌合体。作为一种关键的增殖相关转录因子，FOXM1也将在肿瘤治疗中发挥重要作用。然而，需要进一步的研究来揭示FOXM1和免疫之间的其他重要联系。(100yiyao.com 100医疗网)

参考

王坤等人基于肽的FOXM1蛋白降解物抑制癌症并降低GLUT1和PD-L1的表达。临床癌症研究杂志2022年9月29日；41(1):289.doi : 10.1186/s 13046-022-02483-2

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