来源：生物世界2022-11-03 1:35

肌萎缩性硬化症(ALS)是一种涉及上、下运动神经元的快速进行性神经退行性疾病。起初患者表现为肌无力和运动障碍，最后死于呼吸衰竭。目前没有有效的治疗方法。

肌萎缩性硬化症(ALS)是一种涉及上、下运动神经元的快速进行性神经退行性疾病。起初患者表现为肌无力和运动障碍，最后死于呼吸衰竭。目前没有有效的治疗方法。ALS最常见的致病因素是9号染色体开放阅读框72(C9orf72)基因内含子1中GGGGCC六个核苷酸的重复扩增，相关疾病已被命名为C9ALS。目前对该蛋白的功能知之甚少，功能丧失的机制如何参与C9ALS神经退行性变的过程尚不清楚。

近日，上海科技大学生命科学与技术学院李磊研究组在《细胞死亡& amp分化，并报道了肌萎缩侧索硬化(ALS)最常见的突变基因C9ORF72在调节DNA损伤修复中的新功能。

本研究从寻找C9orf72结合蛋白入手，通过沉淀-质谱(IP-MASS)探索其新功能。结果表明，C9orf72与非同源末端(NHEJ)修复途径的核心蛋白DNA-PKcs结合，在DNA损伤后，C9orf72迅速聚集在DNA的断裂端。C9orf72蛋白促进DNA损伤后DNA-PK复合体的组装和NHEJ修复。C9ALS患者神经元中C9orf72表达的降低会导致NEHJ修复通路的缺陷，而GGGGCC的重复扩增会诱发大量额外的DNA损伤，无法得到有效修复，导致DNA损伤的累积和神经变性。

本研究首次提出C9orf72位于细胞核内调控DNA修复，并解释了功能获得和功能丧失共同导致C9ALS神经元DNA损伤累积和神经变性的新机制。

C9orf72缺失导致ALS模型小鼠DNA损伤累积和神经元死亡。

上海科技大学2019级博士研究生何和2019级硕士研究生为李磊课题组的共同第一作者。李磊为通讯作者，上海科技大学为第一完成单位。

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