来源：100医药网原创 2023-07-11 09:51

钙粘蛋白1(CDH1)基因突变导致的E-钙粘素蛋白缺陷是弥漫性胃癌(DGC)和乳腺癌发生的主要原因。CDH1缺乏的患者通常在DGC和三阴性乳腺癌(TNBC)中预后最差，总体生存时间最短。

钙粘蛋白1(CDH1)基因突变导致的E-钙粘素蛋白缺陷是弥漫性(DGC)和发生的主要原因。CDH1缺乏的患者通常在DGC和三阴性乳腺癌(TNBC)中预后最差，总体生存时间最短。

由于缺乏有效的靶向治疗，传统化疗仍然是治疗DGC和TNBC的标准治疗方法。然而，传统化疗的临床结果通常很差，其严重的毒性降低了治疗的进一步益处。因此，迫切需要针对CDH1缺乏的新的治疗方案。

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近日，来自上海交通大学医学院附属的研究者们在Int. J. Biol. Sci.杂志上发表了题为 Synergism of FAK and ROS1 inhibitors in the treatment of CDH1-deficient cancers mediated by FAK-YAP signaling 的文章，该研究发现支持使用FAK和ROS1抑制剂作为CDH1缺乏的三阴性乳腺癌和弥漫性胃癌患者的联合治疗策略。

CDH1缺乏在弥漫性胃癌和三阴性乳腺癌患者中很常见，这两种疾病仍然缺乏有效的治疗方法。在CDH1缺陷的癌症中，ROS1抑制导致合成致命性，但通常会导致适应性耐药。

在本研究中，研究者证明了在胃癌和乳腺癌中，FAK活性的上调伴随着对ROS1抑制剂治疗的耐药性的出现。无论是通过FAK抑制剂还是通过下调其表达来抑制FAK，都会导致在CDH1缺失的癌细胞系中ROS1抑制剂具有更高的细胞毒力。FAK抑制剂和ROS1抑制剂联合治疗小鼠也显示出对抗CDH1缺陷癌症的协同效应。

在机制上，ROS1抑制剂诱导FAK-YAP-TRX信号，减少氧化应激相关的DNA损伤，从而降低其抗癌作用。FAK抑制剂抑制FAK-YAP-TRX信号的异常，增强ROS1抑制剂对癌细胞的细胞毒作用。

与单独使用克里佐替尼相比，IN10018与Crizotinib联合使用可促进活性氧物种(ROS)的积累和DNA损伤

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总之，本研究结果表明，通过给予crizotinib或entrectinib的ROS1抑制通过刺激FAK-Yap-Trx信号通路来钝化氧化应激相关的DNA损伤，从而损害了癌症的治疗结果。联合应用FAK抑制剂IN10018可增强ROS1抑制剂在治疗CDH1缺陷性癌症中的抗肿瘤效果。（ 100yiyao.com）

参考文献

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