来源：生物世界 2023-07-19 15:23

通过逆向应用 Transformer CPI 2.0 对已上市药物进行蛋白质组范围的靶标筛选，成功发现雷贝拉唑抗肿瘤作用的潜在靶标ADP-核糖基化因子ARF1。这些新发现的活性分子和靶标蛋白都是模型训

自上世纪90年代以来，基于蛋白质结构的药物设计（SBDD）一直是创新药物发现的主流方法，在针对具有明确靶标的疾病治疗方面取得了重大进步。这种方法一般涉及多个步骤的复杂流程，包括建立蛋白质的三维（3D）结构，识别潜在的配体结合位点，并通过虚拟筛选或全新设计发现活性化合物等等。SBDD流程中的每个步骤都有其局限性，例如许多蛋白质并没有高分辨率的结构。

虽然近年来的蛋白质结构预测技术如AlphaFold和RoseTTAFold有所突破，但并非所有预测的结构都适合进行基于结构的药物设计。精确预测配体结合口袋是一个挑战，因为这些局部结构往往违反 蛋白质折叠规则 ，配体的结合也会诱导氨基酸构象发生变化。此外，由于变构效应的机制多样性，对具有多个结构域的新靶标如何确定配体结合位点也存在困难。最后，虚拟筛选可能会产生假阳性，误差和错误的不断累积会导致最后的严重的假阳性问题。

中国科学院上海药物研究所郑明月团队在Nature子刊Nature Communications期刊发表了题为：Sequence-based drug design as a concept in computational drug design的研究论文。

该研究提出了一种基于序列的药物设计新概念。这种 从序列到药物 （sequence-to-drug）的思路采用端到端的可微学习，直接从蛋白质序列出发进行药物设计发现，而无需经过上述多个中间步骤的复杂流程。