这不由得让人猜测，肠菌源DPP4也参与了2型糖尿病，而且DPP4抑制剂无法对它们生效，也是因此才导致了患者之间的疗效异质性。

研究者们分别收集了对西格列汀反应不同的患者的肠菌样本进行分析，发现反应不佳的患者肠菌中DPP4活性明显高于反应良好者，二者的拟杆菌属差异也很大。

当给小鼠移植了反应不佳患者的肠菌，它们的肠菌DPP4活性上升，西格列汀的疗效也下降了。

不过，也不用担心我们对肠菌源DPP4毫无办法。研究者们针对btDPP4进行了药物高通量筛选，从10700种小分子化合物文库中找到了特异性微生物DPP4抑制剂Dau-d4。

Dau是一种天然生物碱，表现出了对btDPP4的高抑制活性和高选择性，几乎不抑制hDPP4。它的衍生物Dau-d4活性更优，与btDPP4结合的KD达到0.27mM，而西格列汀是12.6mM。

在小鼠中，Dau-d4能有效改善糖耐量，和西格列汀联用则能进一步增强效果。