该研究团队首先通过体内实验在阿霉素（DOX）诱导的小鼠肝损伤模型中，筛选粘附GPCRs表达变化，发现GPR56显著上调。进一步体外实验通过 GPCR cDNA 文库的筛选，寻找影响细胞铁死亡可塑性的受体，发现 GPR56/ADGRG1 的确改变了铁死亡的可塑性，GPR56的过表达可以有效地保护细胞免受铁死亡的损害。同时，GPR56的缺失改变了多种细胞对铁死亡的敏感性，并加剧DOX或缺血再灌注（IR）诱导的肝损伤。进一步机制研究发现，GPR56通过促进CD36的内吞 - 溶酶体降解的途径，从而降低了含有游离多不饱和脂肪酸（PUFA）的磷脂的丰度，从而有效地抑制铁死亡。

为了寻找GPR56的有效激动剂，该研究团队进行了一系列类固醇代谢物的筛选，发现补充17 -羟基孕烯醇酮（17-OH PREG）可以显著增强细胞对铁死亡的抵抗力，并以GPR56依赖的方式保护细胞免受铁死亡。由于大多数类型的临床组织损伤很难提前服用药物以避免组织损伤的发生。在这里，该研究团队的发现揭示了17-OH PREG在损伤后显著减轻了急性和慢性肝损伤。从临床角度来看，该研究发现，通过治疗性给予17-OH PREG治疗肝病可能有效地帮助预防急性和慢性肝衰竭。

模式图（Credit:Cell Metabolism）

综上所述，该研究团队阐明了类固醇代谢物17-OH PREG通过GPR56/ADGRG1途径抵抗铁死亡的新分子机制，并首次揭示了GPCR和相应的信号传导调控的铁死亡在临床治疗中的潜在重要作用。研究结果为肝脏损伤的潜在治疗提供了新的见解，深度剖析了GPCR受体与铁死亡之间的紧密联系，为临床铁死亡相关疾病的治疗方法的开发和应用提供了新的研究策略。