乳腺癌（BC）至今仍是女性癌症相关死亡的首要诱因。溶瘤病毒（OVs）是一种新兴的乳腺癌治疗手段，可选择性在肿瘤细胞内复制并裂解肿瘤细胞，同时不损伤正常细胞。

除直接溶瘤作用外，OVs可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤相关抗原与损伤相关分子模式（DAMPs），以此启动抗肿瘤免疫；同时病毒表达免疫刺激转基因，重塑免疫“冷”肿瘤微环境（TME），是激活抗肿瘤免疫极具前景的方案。

多种OVs已在临床前研究中证实具备抗肿瘤活性，其中半数为基因改造疱疹病毒：IMLYGIC是改造型1型单纯疱疹病毒（HSV-1）。

VG161是一款部分减毒溶瘤HSV-1，携带多种免疫调节转基因：由人EF-1α启动子调控的分泌型程序性死亡配体1（PD-L1）阻断肽，以及由CMV启动子驱动的人IL-12、IL-15、IL-15受体α亚基亚型1（IL-15RA）。

本团队前期已完成VG161体外、体内药效评价，证实四种外源载荷可产生协同免疫刺激效应，在人源肿瘤异种移植模型与同系小鼠肿瘤模型中均展现强效抗肿瘤作用。VG161已在澳大利亚与中国完成Ⅰ期临床试验，在多种实体瘤患者中表现出良好安全性与可观治疗效果。

与IMLYGIC、G47D一致，VG161缺失关键神经毒力因子ICP34.5；敲除编码ICP34.5的HSV-1基因也是适用于人体的溶瘤疱疹病毒通用改造策略。ICP34.5缺失可阻止病毒在神经元内复制，同时赋予病毒一定的肿瘤靶向特异性。但该安全改造存在弊端：ICP34.5缺失株的病毒复制能力下降约10倍。

因此亟需寻找适配的联合治疗方案，提升ICP34.5缺陷型VG161在肿瘤细胞内的复制效率。近年研究表明，HSV-1与放射治疗（RT）联用可产生协同抗肿瘤效果。

放射治疗问世已超百年，目前是多种实体瘤一线核心治疗手段。除造成DNA损伤外，RT可诱导ICD，促进促炎细胞因子、趋化因子分泌，对TME产生显著免疫激活作用。已有临床前模型与临床试验证实，RT能够提升ICP34.5缺陷型HSV-1的病毒复制水平与抗肿瘤疗效。

机制研究已阐明多条RT促进病毒复制的通路。RT诱导表达的细胞核糖核苷酸还原酶，可辅助缺失病毒核糖核苷酸还原酶的毒株完成复制。ICP34.5缺陷型HSV-1也存在此类功能代偿机制：哺乳动物体内ICP34.5同源蛋白为生长阻滞与DNA损伤诱导蛋白34（GADD34），可在功能上替代ICP34.5。

RT处理后GADD34表达上调，能够提升ICP34.5敲除HSV-1的复制能力。RT增强病毒复制的第三种机制是通过上调病毒启动子活性提升病毒蛋白表达：已有研究证实RT激活p38丝裂原活化蛋白激酶通路，增强HSV-1晚期启动子转录活性。最后，放疗可通过启动抗肿瘤固有免疫与适应性免疫，与溶瘤HSV-1形成协同作用。

图形摘要（图源自Advanced Science ）

本团队前期研究证实，在小鼠BC模型中，VG161联合紫杉醇可显著抑制肿瘤生长，并诱导强效抗肿瘤免疫应答。本研究提出假说：RT与VG161联用可协同提升病毒复制效率与抗肿瘤免疫水平，并通过系列临床前实验验证该假说，为VG161拓展乳腺癌临床治疗应用提供理论依据。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.202523356