癌症恶病质是一种以肌肉和脂肪不自主流失为特征的消耗综合征，影响高达一半的肺癌患者，严重损害生活质量并缩短生存期。然而，其发病机制至今不明，也缺乏有效治疗手段。

传统观点认为，恶病质主要由肿瘤释放的循环因子通过血液到达全身组织所驱动。2026年7月2日，纽约大学Thales Papagiannakopoulos团队在Science在线发表题为A dietary switch promotes sensory neuron–dependent cancer-associated cachexia的研究论文，该研究颠覆了这一认知。

2026年2月18日Thales Papagiannakopoulos团队在Nature在线发表题为The integrated stress response promotes immune evasion through lipocalin 2的研究论文。

该研究表明，在免疫功能正常的实验小鼠中，ATF4 的缺失会显著降低肿瘤进展，但在免疫功能受损的小鼠中则不会，这是通过增强 T 细胞依赖的抗肿瘤免疫反应实现的。对 ATF4 相关基因的无偏基因筛选确定了脂质运载蛋白 2（LCN2）为 ATF4 依赖的主要效应因子，它通过促进免疫抑制性间质巨噬细胞的浸润而损害抗肿瘤免疫反应。

此外，该研究发现 LCN2 在临床前小鼠模型中促进 T 细胞排斥和免疫逃逸，并与肺和胰腺腺癌患者的 T 细胞浸润减少相关。抗 LCN2 抗体在侵袭性实体瘤的小鼠模型中促进强大的抗肿瘤 T 细胞反应。总之，该研究表明，ATF4 - LCN2 轴在抑制抗肿瘤免疫反应方面具有细胞外作用，并且可能为针对 LCN2 的免疫疗法铺平道路（点击阅读）。

2025年11月5日，纽约大学Thales Papagiannakopoulos团队在Nature在线发表题为Targeting FSP1 triggers ferroptosis in lung cancer的研究论文，该研究使用基因工程小鼠肺腺癌模型，对两种关键的铁死亡抑制因子GPX4和铁死亡抑制蛋白1 （FSP1）进行了肿瘤特异性功能丧失研究，并观察到脂质过氧化增加和肿瘤发生的强烈抑制，这表明肺肿瘤对铁死亡高度敏感。

此外，在多个临床前模型中，该研究发现FSP1在体内对铁死亡有保护作用，但在体外没有，这强调了在生理条件下缓冲脂质过氧化的高度需要。脂质组学分析显示，Fsp1敲除肿瘤具有脂质过氧化物的积累，通过遗传、饮食或药物方法抑制铁死亡有效地恢复了体内Fsp1敲除肿瘤的生长。

与GPX4不同，FSP1（也称为AIFM2）的表达是肺腺癌患者疾病进展和较差生存的预后因素，突出了其作为可行治疗靶点的潜力。为此，该研究证明了FSP1的药理学抑制在临床前肺癌模型中具有显著的治疗效果。该研究强调了体内抑制铁死亡的重要性，并为FSP1抑制作为肺癌患者的治疗策略铺平了道路。

核心发现：Lkb1突变是关键驱动因素

研究团队利用肺癌基因工程小鼠模型发现，Lkb1基因突变会显著促进恶病质和厌食症的发生。Lkb1是人类肺癌中最常见的突变基因之一，其缺失使肿瘤具备了“消耗宿主”的能力。

反直觉的发现：高脂饮食反而加重恶病质

为了通过高脂饮食增加热量摄入来对抗体重下降，研究团队意外观察到：高脂饮食不仅未能缓解恶病质，反而显著加重了疾病症状。这解释了临床上为何部分患者即使充分营养支持，恶病质仍持续进展。

Lkb1的缺失促进原发性肺癌模型中的恶病质（图源自Science）

机制揭秘：局部PGE2作用于感觉神经元

研究发现，驱动恶病质的关键并非传统认为的循环因子，而是肿瘤局部产生的前列腺素E2。这些PGE2直接作用于肺部的感觉神经元，通过神经信号传导引发厌食和代谢紊乱。基因、饮食和药物手段抑制肿瘤来源的PGE2均可阻止恶病质发展。

最有力的证据来自感觉神经切除实验：切除肺部感觉神经元后，PGE2依赖的恶病质被完全阻断。

研究意义

这项研究的突破性在于，它首次揭示了周围神经系统在癌症恶病质中的关键作用，将恶病质的驱动机制从“体液因子”转向“局部神经信号”。这不仅解释了为何单纯营养支持往往无效，也为开发靶向PGE2-感觉神经轴的恶病质治疗策略提供了全新方向。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adz4196