资料来源：生物物理研究所2021-12-04 17:34

Wolfram综合征(Wolfram syndrome/WS)是一种罕见的常染色体隐性疾病。其临床症状有糖尿病、视神经萎缩、神经性耳聋和尿崩症等。糖尿病是第一个症状。Wolfram综合征主要由WFS1基因突变引起。目前已鉴定出100多个WFS1基因错义突变位点与Wolfram综合征相关。与此同时，GWAS得知

Wolfram综合征(Wolfram syndrome/WS)是一种罕见的常染色体隐性疾病。其临床症状包括视神经萎缩、神经性耳聋、尿崩症等。这是第一个症状。Wolfram综合征主要由WFS1基因突变引起。目前已鉴定出100多个WFS1基因错义突变位点与Wolfram综合征相关。同时，GWAS确定WFS1为2型易感基因。然而，WFS1突变的机制仍不清楚。

《自然通讯》在线发表了中国科学院院士、生物物理研究所研究员徐涛的研究论文《WFS1在胰腺细胞血管货物蛋白er输出中的作用》。本研究发现，胰岛素原在缺乏WFS1的小鼠胰岛内质网中的异常积累阻碍了胰岛素原向高尔基复合体转运的过程和胰岛素的分泌，揭示了WFS1在内质网向高尔基复合体转运中的重要作用。

蛋白质从内质网到高尔基复合体的转运是由外壳蛋白复合体(COPII)囊泡介导的，需要特定的内质网受体蛋白将货物分选到COPII囊泡中，而这些受体蛋白大部分仍是未知的。研究表明，WFS1作为内质网囊泡货物蛋白的受体，介导囊泡货物蛋白从内质网向高尔基复合体的转运。具体分子机制：WFS1通过内质网腔C端直接与囊泡货物蛋白(包括胰岛素原)结合，该区域的致病突变(G695V、P724L、E809K和E830A)会破坏WFS1对囊泡货物蛋白的识别，破坏货物蛋白分选为COPII囊泡的过程。阻断COPII囊泡介导的货物转运会诱发内质网应激和胰岛细胞应激。同时，在WFS1的胞质N端区域编码一个特定的内质网输出信号，可被COPII亚基SEC24识别，生成成熟的COPII囊泡。N端区域的致病突变(E158K和E169K)会破坏WFS1在内质网中的定位及其与SEC24的相互作用，使囊泡无法正确转运至高尔基复合体。本研究分析了WFS1致病突变诱发糖尿病的分子机制，提出WFS1是囊泡货物蛋白从内质网到高尔基复合体的转运受体。(100yiyao.com)

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