Sci Transl Med:寻找转移性乳腺癌的潜在治疗靶点

2022-02-08 00:00
来源：医药资讯网
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资料来源：2022-02-08年度收入12:55

由于缺乏有效的治疗，转移是癌症相关死亡的主要原因。新的证据表明，一些表观遗传和转录调节因子驱动癌症转移，可能是转移治疗的目标。耶鲁大学颜琴与耶鲁大学/中南大学尹明珠联合在Science Translational Medicine(IF=17.96)上发表了题为“CECR2驱动乳腺癌转移”的在线通讯

由于缺乏有效的治疗，转移是癌症相关死亡的主要原因。新的证据表明，一些表观遗传和转录调节因子驱动癌症转移，可能是转移治疗的目标。

耶鲁大学颜琴与耶鲁大学/中南大学尹明珠分校合作通讯在线发表在Science Translational Medicine(IF=17.96)上，题为“Cecr2通过促进NF- B信号传导和巨噬细胞介导的“Une抑制”驱动乳腺癌转移”，在本研究中，为了确定转移的表观调控因子，分析了匹配的人类患者原发性乳腺肿瘤和转移灶的转录组。这项研究发现，M2巨噬细胞远处转移的增加比匹配的初级巨噬细胞更具免疫惰性。乙酰赖氨酸读码，猫眼综合征的染色体候选区域2 (CECR2)，是转移灶中最高上调的表观调节因子，与M2巨噬细胞丰度的增加和无转移生存率的降低有关。CECR2是各种小鼠模型乳腺癌转移所必需的，在免疫活性环境中影响深远。

机械方面，核因子B家族的成员RELA招募了CECR2来增加染色质的可及性并激活其靶基因的表达。这些靶基因包括许多促进转移的基因，如肿瘤坏死因子、基质金属蛋白酶2和血管内皮生长因子，以及对转移部位免疫抑制至关重要的细胞因子基因CSF1和CXCL1。与这些结果一致，对CECR2溴结构域的药理学抑制阻碍了由NF-B介导的巨噬细胞的免疫抑制，并抑制了乳腺癌转移。这些结果表明靶向CECR2可能是治疗转移性乳腺癌的一种策略。

乳腺癌是世界上女性最常见的癌症，也是美国癌症相关死亡的第二大原因。癌症相关死亡的主要原因是转移到远程器官，包括肺、脑和骨。转移性乳腺癌患者对目前的治疗反应不佳。因此，寻找转移性乳腺癌的其他治疗靶点迫在眉睫。

肿瘤转移是一个多步骤的过程，涉及肿瘤细胞与肿瘤微环境中其他细胞之间的动态串扰。肿瘤相关巨噬细胞(TAM)作为乳腺肿瘤微环境中的主要免疫细胞群之一，促进乳腺的生长和转移，与乳腺癌患者生存率低下有关。巨噬细胞可分化为具有促炎作用的经典激活M1巨噬细胞或具有免疫抑制作用的激活M2巨噬细胞。

虽然在肿瘤微环境中观察到不同的巨噬细胞亚群，但TAM通常表达CD68受体，与M2巨噬细胞相似。这些巨噬细胞通过刺激癌细胞的血管生成、迁移、侵袭、外渗和生长以及抑制抗肿瘤免疫来促进肿瘤的进展和转移。位于远处转移部位的TAM表达不同于与原发性乳腺相互作用的TAM的受体。因此，更好地了解TAM在转移过程中的调控，将有助于开发癌症转移的治疗干预手段。

表观遗传障碍在驱动乳腺癌转移中起关键作用，并且可以通过靶向表观遗传调节因子进行可逆调节。猫眼综合征的染色体候选区2 (CECR2)是一个明显的带有识别乙酰化赖氨酸残基的Bromo结构域的因子。CECR2在DNA损伤反应、神经发生和精子发生中起关键作用。

据报道，CECR2通过与蔗糖非发酵2类似物和同系物(分别为SNF2L和SNF2H)相互作用参与染色质重塑。预计CECR2的溴结构域具有高度的药物作用。在基因泰克和SGC和的共同努力下，分别开发了两种高效特异的CECR2抑制剂——GNE-886和NVS-CECR2-1。然而，CECR2在癌症，特别是转移中的具体功能仍不清楚。

在这里，这项研究确定CECR2是转移性乳腺癌的明显驱动因素和转移性乳腺癌的潜在治疗靶点。通过分析13对匹配的原发性和转移性乳腺肿瘤的转录组，本研究发现许多免疫细胞类型和免疫靶点在转移灶中发生了变化。转移性样本显示M2巨噬细胞比例增加，这与较高的CECR2表达有关。CECR2耗竭抑制TAM的募集和极化，导致几种小鼠乳腺癌模型转移显著减少。

其机制表明，CECR2通过其Bromo结构域与RELA形成复合物，增加染色质的可及性，调节上皮-间质转化(EMT)基因和核因子B (NF-B)靶基因的表达，包括CSF1和CXCL1。与这些结果一致，药理抑制CECR2可以抑制NF-B靶基因的表达、M2巨噬细胞的极化和乳腺癌的转移。总之，这些发现表明CECR2在乳腺癌转移中起着关键作用，并被提名为转移疾病的有前途的治疗靶点。(100yiyao.com)

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